С 1999 по 2003 год играла в сериале «Простые истины» роль школьницы Анжелики Селиверстовой.
В 2005 году Настя была выбрана на роль Василисы (Васи) — главной героини сериала «Клуб». «Клуб» стал самым успешным и самым рейтинговым проектом за всю историю телеканала «MTV Россия». Всего было снято 8 сезонов. По сюжету, скромная девочка Василиса попадает в клуб и становится известной поп-певицей. Сюжет сериала частично перекликался с судьбой самой Насти и это стало толчком её музыкальной карьеры.
В 2006 году Настя исполнила главную роль Светы Синициной в комедийном сериале «Трое сверху», российской версии популярного во всём мире сериала «Трое — это компания».
В 2007 году Настя впервые снималась за границей, где принимала участие в проекте бельгийских режиссёров Guy Goossens и Marc Punt «Матрёшки 2». Этот сериал, посвященный проблеме порнотрафика, с успехом прошёл во многих странах Европы.
В 2008 году Настя снялась в детективном сериале канала НТВ «Преступление будет раскрыто». В нём она сыграла молодого следователя прокуратуры по имени Глафира Ульянова. В 2009—2010 годах по заказу канала НТВ был снят второй сезон сериала.
В 2009 году Настя исполнила одну из главных ролей в фильме «Любовь в большом городе» режиссёра Марюса Вайсберга — сыграла возлюбленную героя Ви́лле Ха́апасало дзюдоистку Алису Громову. В 2010 году вышло продолжение романтической комедии — «Любовь в большом городе 2». За роль Алисы Громовой Настя была отмечена премией «TOP 10 SEXY» радиостанции «Monte Carlo», как самая сексуальная киноактриса 2010 года.
В 2010 году Настя снималась в картинах «Клуб счастья», «Исполнительный лист», «Влюблен и безоружен». Также в этом году начались съёмки сериалов «Наркотраффик», «Формат А4» и «Небесные родственники».
Летом 2012 года Настя на несколько месяцев переехала в Ялту для работы в ремейке советского фильма «Кавказская пленница», где она сыграла главную женскую роль. Партнерами Насти Задорожной по картине стали Геннадий Хазанов, Михаил Ефремов, Арарат Кещян, Николай Добрынин и многие другие. Фильм должен выйти в 2013 году.
В конце 2012 года Настя Задорожная закончила съёмки в телефильме «Бесценная любовь», который будет показан на «Первом канале». Партнером актрисы в 4-хсерийной картине стал актёр Юрий Колокольников.
Весной 2013 года в Лас-Вегасе начались съёмки третьей части фильма «Любовь в большом городе». Актёрский состав остался неизменным. К прежним героям добавились персонажи Екатерины Климовой и Шэрон Стоун.
Весной 2013 года Настя снялась для новогодней комедии «Всё будет хорошо», в которой сыграла главную роль Лизы. В проекте также приняли участие Александр Ратников, Александр Робак и другие. 4-хсерийный телефильм должен выйти под Новый год на канале «Россия-1».

 
В 2011 году Настю пригласили на роль Сесиль — молодой героини трагифарса Леонида Филатова, написанного по мотивам романа Шодерло де Лакло «Опасные связи». Гастроли спектакля «Опасный, опасный, очень опасный» прошли во многих городах России.
В 2012 году состоялась премьера театральной работы Насти под названием «Жестокий урок». Спектакль был представлен публике и жюри на 10 м ежегодном фестивале «Амурская осень» в Благовещенске.
Другие проекты
Осенью 2008 года принимала участие в шоу «Звёздный лед» на канале «Россия-1» в паре с Сергеем Славновым. В 2010 году в паре с актёром Александром Носиком Настя Задорожная стала участницей нового проекта телеканала «Россия-1» «Стиляги-шоу», которое вёл Максим Галкин.
В августе 2012 года Настю пригласили для участия в украинском проекте «ШоумаSтгоуон», где уже популярные артисты превращаются в других, ещё более известных, передавая образ, манеру поведения на сцене и вокал. В том же году приняла участие в проекте «Полиглот» на канале «Россия».

Клипы
2006 — «Зачем топтать мою любовь», режиссёр Кирилл Кузин, O.S.T. сериала «Клуб» (1 сезон)
2007 — «Буду», режиссёры Кирилл Кузин, Вадим Шатров, O. S. T. сериала «Клуб» (3 сезон)
2007 — «Буду Black House remix», режиссёр Дмитрий Ефимов, O. S. T. сериала «Клуб» (4 сезон)
2008 — «Клуб: Пусть будет шоу» вместе с Dino MC 47, режиссёр Дмитрий Ефимов, O. S. T. сериала «Клуб» (5 сезон)
2008 — «Любовь/Нелюбовь», режиссёр Владислав Опельянц
2008 — «Я больше не хочу верить», режиссёр Карина Маврина, O. S. T. сериала «Клуб» (7 сезон)
2009 — «Сердце пополам», режиссёр Владислав Опельянц
2009 — «Нет ничего сильнее любви», режиссёр Карина Маврина, O. S. T. сериала «Клуб» (8 сезон)
2010 — «Беги (В большом городе)», режиссёр Владислав Опельянц, O. S. T. фильма «Любовь в большом городе 2»
2010 — «Лето всегда!», группа «Дискотека Авария», Вера Брежнева, Настя Задорожная и Светлана Ходченкова, режиссёр Сарик Андреасян, O. S. T. фильма «Любовь в большом городе 2»
2010 — «ДаДаДа!», проект ROTOFF feat. Настя Задорожная, режиссёр Дмитрий Чернов
2010 — «С ночи до утра», совместно с группой М16, режиссёр Александр Игудин, O. S. T. фильма «Клуб счастья»